El Mismo Código Genético en Todos (entrevista a Laurence Hurst)

Las estructuras biológicas, en su gran mayoría proteínas, se construyen a partir de la información contenida en las moléculas de ADN, que a su vez están compuestas por la concatenación de 4 nucleótidos. Durante un tiempo fue un misterio el código utilizado por la vida para su desarrollo. Con 4 letras, (A, T, G, C), correspondientes a los 4 nucleótidos (Adenina, Timina, Guanina, Citosina), se pueden hacer diversas combinaciones, según se tomen de dos en dos o de tres en tres (tomadas de una en una son solo 4 posibles combinaciones, y de 4 en cuatro solo habría una). La cuestión estaba en determinar qué opción tomó la vida entre dobletes y tripletes. Habiendo 20 aminoácidos y 16 posibles combinaciones de dobletes, y 64 de tripletes, o bien no había información suficiente para construir las proteínas existentes, o bien había demasiada. Al final se descubrió que el código genético es de tripletes, y que a cada aminoácido corresponden más de uno de estos tripletes, habiendo además algunos que ellos que sirven de señal de parada para la traducción de la información del lenguaje de los nucleótidos al de las proteínas.

Al margen de las complejidades introducidas por la epigenética, el dogma central de la biología molecular, ADN->ARN->Proteína, es el núcleo cierto en torno al cual se forman los organismos, y el código genético es la clave que permite interpretar cómo ocurre esto.

Pero ¿por qué todos los seres vivos tienen el mismo código, elaborado a partir de los mismos ladrillos moleculares? La respuesta obvia es que todos descienden de un primer organismo que adoptó este código, y no otro de entre los (pocos) posibles. Sería por tanto algo debido en gran parte a una casualidad. Sin embargo hoy se especula con la posibilidad de que la casualidad fuera anterior al código de tripletes, que no sería el originario, habiendo evolucionara a partir de uno de dobletes. Este último (primero, en el tiempo), según nos cuenta Nick Lane en su libro Life Ascending, permitiría transmitir información sobre 15 aminoácidos y una señal de parada. El tercer elemento del triplete, los restantes aminoácidos y la llamada degeneración del código genético (el hecho de que este tenga varias combinaciones de tripletes para cada aminoácido), vendrían después.

Parece, por recientes investigaciones en genética, que el primer elemento del triplete está relacionado con el precursor químico del aminoácido que este codifica. El segundo está relacionado con la hidrofilia o hidrofobia del mismo (que se diluya en agua o en grasas), siendo el tercer elemento más “libre” o “irrelevante” (según se mire).

A finales de la década de los 90 del siglo pasado, Laurence Hurst y Stephen Freeland realizaron un estudio en el que contrastaban las consecuencias de las mutaciones en el código genético y en cientos de miles de otros códigos generados aleatoriamente. Descubrieron que el código genético era sumamente estable, más de lo que cabría esperar de uno generado al azar, es decir, que las mutaciones en letras sueltas del ADN por lo general no tenían consecuencias catastróficas en la estructura y función de las proteínas que contribuían con su información a crear. El ADN es una molécula estable en más de un sentido, por lo tanto. No sólo es que no reaccione fácilmente con otras moléculas, sino que además los cambios en él no son, por lo general, capaces de perturbar gravemente el diseño de sus traducciones proteínicas.

1. Stephen Freelan y usted llegaron a la conclusión de que el código genético es más consistente que cualquier otro código creado aleatoriamente. ¿Podría contarnos cómo determinaron esto? ¿Cuál piensa que es la razón de esta consistencia?

Yo no usaría la palabra "consistente". Lo que encontramos fue que el código está estructurado de manera que tiende a minimizar el impacto de los errores, especialmente los debidos a fallos de traducción. Es decir, cuando ocurre un fallo de traducción el aminoácido que acaba incorporándose es, en promedio, más similar químicamente al que debería haber estado allí de lo que se esperaría si el código estuviera simplemente dispuesto al azar.

Llegamos a esta conclusión mediante la aplicación de tests de randomización. Nos planteamos en primer lugar cuál era el posible impacto en el Código Universal de todos los posibles errores de una sola base (hay un problema en cómo se define la similaridad química, pero no entraré ahí). A partir de allí pudimos calcular el efecto promedio, teniendo en cuenta el hallazgo de que los fallos de traducción tienden a ser raros en la segunda posición de los codones. Entonces simplemente fingimos que la estructura de bloques del código era una constante y reasignamos los aminoácidos a los bloques para generar in silico posibles códigos alternativos y ver cómo se portaban. Hallamos que sólo uno de aproximadamente cada millón de códigos aleatorios es tan bueno como el código real en minimizar los errores de traducción.

El código contiene también marcadas huellas del modo como se ensambló. Por ejemplo, parece que aminoácidos que pertenecen a la misma vía biosintética tienden a tener la misma primera base. Aun controlando para esto seguimos hallando que el código es llamativamente robusto frente a errores.

Una explicación obvia para la resistencia al error es que es consecuencia de la selección. Pero tampoco entendemos plenamente los detalles bioquímicos de cómo se establecieron las reglas del código y podría haber una explicación alternativa que emergiera de esta área. Por ahora, sin embargo, la selección parece ser la explicación más parsimoniosa.

2. Mutaciones, recombinación y transposiciones cambian los genomas y son una fuente de variación fenotípica, y por tanto un motor de la evolución. ¿Qué tipos de cambios ocurren en los genomas y qué efectos tienen en los organismos?

Cambios los hay de muchas formas: mutaciones de un solo par de bases, inserciones (incluidas duplicaciones), deleciones, inversiones y reorganizaciones cromosómicas. Predecir las consecuencias fenotípicas de un cambio dado cualquiera es muy difícil. Hemos usados análisis de balance de flujos aplicado a redes metabólicas en levaduras y hallamos que podemos replicar bastante bien resultados de tasas de crecimiento de cepas con genes inactivados. En general, sin embargo, predecir un fenotipo a partir de un genotipo es empeño muy complejo y rara vez tiene éxito.

Podemos tener más éxito si preguntamos qué mutaciones tienen algún fenotipo, aun si no podemos decir cuál podría ser el fenotipo. Esto ha traído muchas sorpresas. Durante muchos años, por ejemplo, se pensó que las mutaciones sinónimas en humanos no tendrían efectos sobre la aptitud o los fenotipos, pues no alteran las proteínas producidas. Lo mismo las reorganizaciones cromosómicas, como las inversiones, si no alteraban genes. Hemos hallado que ambas pueden, y suelen, tener importantes consecuencias sobre la aptitud. Los humanos somos inusuales en que tenemos muchos y pequeños exones (tenemos un número de intrones desusadamente grande). Resulta que muchos sitios sinónimos de exones intervienen en especificar dónde están los extremos de los exones. Mutaciones en esas posiciones, pues, cambian el corte y empalme de una proteína. Predecir el genotipo que resultaría, sin embargo, en general no está a nuestro alcance.

3. ¿Qué cree usted que es lo peculiar en el genoma de nuestra especie que nos hace tan únicos?

Buena pregunta, y ojalá conociese la respuesta. Hay ciertamente un nivel de regulación de ARN que durante mucho tiempo no se apreció, pero es difícil decir si nos hace únicos. La otra cara del debate es si las adaptaqciones específicas humanas se deben principalmente a cambios en la expresión génica o a cambios en las proteínas. Lo más probable es que la respuesta sea una mezcla de ambas. Sin embargo, me ha impresionado cuán poco entendemos acerca de las cosas que nos hacen diferentes a partir de barridos del genoma en busca de selección positiva.

4. ¿Hay una batalla de los sexos en el microcosmos de los genomas?

Machos y hembras pueden tener diferentes estrategias óptimas en cualquier circunstancia dada. Esperaríamos, pues, que parte de la variación sea sexualmente antagonística (buena para un sexo, mala para el otro). Puede ser ventajoso para un macho tener un rasgo vistoso pero los alelos responsables pueden ser deletéreos si se expresan en hembras. Ciertamente hay variación así, pero no estoy seguro de si es apropiado llamarla "batalla de los sexos". Es cuestión no resuelta qué proporción de la variación en una población es de este tipo.

5. La selección natural podría estar operando en varios niveles, desde el genético (con genes egoístas) al de poblaciones (con individuos altruistas arriesgando su propia supervivencia por el grupo). ¿Qué importancia cree usted que tiene cada uno de los niveles entre los genes y los grupos de organismos?

Hay mucha discusión semántica simplemente sobre qué es un nivel de selección. Dejando de lado esta cuestión, hay una distinción útil entre las mutaciones que se diseminan de manera determinista pero son deletéreas para el portador (esto es, elementos genéticos egoístas) y las que se diseminan de manera determinista pero son buenas para el portador (un alelo beneficioso clásico). Me atrajo el pensamiento de que los elementos egoístas podrían ser importantes para la evolución del sistema genético porque pueden tener efectos deletéreos tan fuertes. Mucho de la genética de poblaciones considera que los alelos débilmente deletéreos caen sobre los genomas como una llovizna constante. Considerando la misma analogía meteorológica, muchos elementos egoístas serían como tormentas raras pero catastróficas. No creo que sepamos cuán importantes son esos efectos grandes, relativamente raros. Puede argüirse que son más importantes de lo que antes se pensaba pero, dado que antes eran más bien ignorados, no es una afirmación especialmente interesante. Me ha llamado la atención, sin embargo, el repetido hallazgo de que los genes con deriva meiótica se asocian a esterilidad de los híbridos. Hace muchos años conjeturamos que podría ser así y yo había pensado que la idea estaba más o menos descartada. Parece haber resucitado como Lázaro.

6. ¿En qué sentido podría decirse que la evolución es un proceso estadístico?

En el sentido de que para modelizarla con precisión es necesario considerar procesos de muestreo. Esto es cierto muy en especial al considerar el destino de mutaciones nuevas que tienen escaso o ningún efecto sobre la aptitud. Su destino (¿se perderán o persistirán en la población?) está dominado en gran medida por sucesos fortuitos.

7. ¿En qué trabaja ahora?

 
Mi preocupación en conjunto es entender la evolución de los genes y del genoma. Me eduqué en una tradición que estudiaba la conducta animal y suponía que lo que se estaba observando era resultado de la selección. El desafío era hallar una ingeniosa explicación seleccionista para la rareza en cuestión. Hay, sin embargo, un paradigma diferente: puede ocurrir cambio evolutivo debido a sucesos azarosos nada más, sin que la selección tenga ningún efecto. Es muy seductor suponer que los genomas son resultado más de lo segundo que de lo primero. ¿Por qué debería la selección preocuparse del cambio de un solo par de bases en ADN no codificante? Pero si hemos aprendido algo es que en asuencia de datos no deberíamos dejarnos seducir por argumentos plausibles, sean seleccionistas o neutralistas. Ciertamente, cuando se secuenció por primera vez el genoma humano algunos abogaban por que secuenciáramos solamente los genes. Parecía plausible que la “morralla” no codificante fuera seguramente sólo relleno. Afortunadamente las voces de “no secuenciemos la morralla” perdieron la discusión. Sabemos ahora de dominios en el ADN no codificante muy altamente conservados sobre grandes distancias evolutivas, y que la mayor parte de nuestro genoma, morralla incluida, se transcribe.

Entonces, ¿es un genoma una estructura bien reglada en la que todos estos transcritos y formas de ensamblaje alternativas son necesarias? ¿O son simplemente ruido? Mi investigación aborda esta clase de cuestiones usando muchas historias clínicas diferentes. Me interesa la evolución de los sitios sinónimos y por qué la tasa de evolución sinónima varía entre genomas. Me interesa la evolución del orden de los genes. ¿Hay alguna razón para que los genes estén donde están o es sólo azar? Encuentro el que la mayor parte de las inactivaciones de genes tengan poco o ningún efecto sobre la aptitud una observación realmente interesante. ¿Es esto resultado de la selección para minimizar el impacto de las mutaciones? Alternativamente, ¿podría ser simplemente una consecuencia necesaria del modo en que funciona la expresión genética, o un artefacto de las condiciones de laboratorio?

Las respuestas a estas preguntas van más allá de la simple curiosidad intelectual. Si hemos de introducir nuevos genes en los genomas, como en la terapia génica y los cultivos genéticamente modificados, entonces deberíamos tanto entender los riesgos como ser capaces de optimizar el proceso. Si el orden de los genes importa, entonces debería importar dónde se inserta un gen en un genoma. Si la selección opera sobre mutaciones sinónimas para ayudar al corte y empalme, entonces deberíamos ser capaces de hacer transgenes más eficientes, que carecieran de intrones, con diferentes sitios sinónimos.

Ref: http://ilevolucionista.blogspot.com